(β/α)8バレルプロジェクト


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 (β/α)8バレル(あるいはTIMバレルとも呼ぶ)は、現在までに立体構造が決定されたタンパク質の約10%に見られる、天然タンパク質の構造としては最も高頻度に現れる 基本構造(フォールド)である。(β/α)8バレル構造を持つタンパク質は、わずかな例外を除いてほとんどが触媒活性を持つ酵素である。 しかも、(β/α)8バレル酵素の活性部位は、例外なく、中央のβバレルのC末端側に存在している。一方で、(β/α)8バレル酵素が示す触 媒活性に共通性は無く、様々な反応を触媒している。つまり、一つのフォールドが多種多彩な触媒活性に対応している。また、(β/α)8バ レル酵素のアミノ酸配列にも、必ずしも相同性があるわけではなく、多彩なアミノ酸配列が、一つの立体構造へと折り畳まれる典型的な例で ある。

 (β/α)8バレルフォールドを持つ酵素がどのようにして誕生したかは定かではない。そもそも、(β/α)8バレルフォールドは進化の過程 で一度だけ誕生し、現在存在する(β/α)8バレル酵素はすべてその祖先型(β/α)8バレルから進化してきたものなのであろうか?それとも、 (β/α)8バレル酵素の祖先は多数いて、しかも誕生初期は(β/α)8バレルとは異なった構造を持っていたものが、進化の過程で(β/α)8バ レルという一つのフォールドに収斂してきたのだろうか?このような根本的な問題ですら未解決である(β/α)8バレル酵素の分子進化は、 とても重要な研究トピックであり、様々な実験手法を用いてアプローチを試みている。

 また、いずれの進化の道筋を辿ったとしても、進化が非常に多くの(β/α)8バレル酵素を創りだしてきたのは事実である。つまり、進化は (β/α)8バレルフォールドを好んで用いてきた。このことは、何か新しい触媒活性が必要になったときに、そのような活性を発現する酵素を 創る土台として(β/α)8バレルフォールドは最適であったとも言い換えられる。このような現実に起こってきた進化に倣うならば、目的にあ わせて新しい有用な活性を持った酵素を新規に創ろうとしたとき(酵素のテーラーメード)、その土台として(β/α)8バレルは 最も適しているはずである。

 そこで、(β/α)8バレル構造上に自由に触媒活性を創りだすことを究極の目的として、(β/α)8バレル酵素の基質特異性や反応特異性の 決定因子を明らかにすることによって、(β/α)8バレルという一つの構造が多彩な触媒活性を発現できる仕組みにアプローチするとともに、 タンパク質工学的手法、分光学測定を利用した物理化学的手法、および分子動力学計算によるコンピュータシュミレーションを駆使して、 (β/α)8バレルフォールドの折りたたみ機構や安定性獲得機構など立体構造構築原理の解明も進めている。


関連文献

Akanuma S, Yamagishi A.
Role of N-terminus in folding of a (β/α)8-barrel protein as studied by fragmentation analysis
Proteins 79, 221-231 (2011)

Akanuma S, Yamagishi A.
Experimental evidence for the existence of a stable half-barrel subdomain in the (β/α)8-barrel fold
J. Mol. Biol. 382, 458-466 (2008)

Akanuma S, Yamagishi A.
Identification and characterization of key substructures involved in the early folding events of a (β/α)8-barrel protein as studied by experimental and computational methods
J. Mol. Biol. 353, 1161-1170 (2005)

Akanuma S, Miyagawa H, Kitamura H, Yamagishi A.
A detailed unfolding pathway of a (β/α)8-barrel protein as studied by molecular dynamics simulations
Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 58, 538-546 (2005)





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